Koroner Arter Stentleri ve Non-Kardiyak Cerrahi

Artik balon anjioplastinin nerede ise yerini almis olan koroner stent uygulanmis hastalarla non-kardiyak cerrahi icin anestezi vermek amaciyla cok karsilasir olduk. Akut stent okluzyonunun morbidite ve mortalitesi yuksek oldugu icin antitrombotik profilaksiye cok dikkat edilmesi gerekiyor. BJA 98 (5): 560’da konuyu daha once yayinlanmis literatur isiginda ayrintilari ile inceleyen uzun bir yazi cikti. Olabildigince ozetlemeye calisacagim:

Koroner stentlerin 2 ana tipi var: bare metal stents (BMS, metal stentler) ve drug-eluting stents (DES, ilac salinimli stentler). BMS’ler ile fazla restenoz (%12-20) gorulmesi nedeniyle 1990’larda DES’ler kullanilmaya baslandi. Restenoz stent etrafindaki yara dokusunun iyilesme surecinin (neointimal hiperplazi) bir yan etkisi. Islemi takiben bu surec 3 ayda tepe noktasina, 3-6 ayda ise bir platoya ulasiyor. DES’lerde stent bolgesindeki duz kas proliferasyonunu ve neointimal hiperplaziyi onlemek uzere stent, antiproliferatif madde iceren bir polimerle kapli; restenoz insidansı %5. DES’lerin salgiladiklari maddeye gore su anda kullanilan 2 major tipi var: sirolimus (‘Cypher’ stent) veya paclitaxel (‘Taxus’ stent). Sirolimus (rapamycin) potent immunosupresif ve antimitotik etkileri olan makrolit grubu bir antibiyotik. Ilacin cogu stentten 28 gunde saliniyor, 60 gunde ise bitiyor ve geriye BMS kaliyor. Paclitaxel ise hucre bolunmesini inhibe eden potent bir antitumor ilac. %10’u 10 gunde serbestleniyor, kalani ise stentte kaliyor. 6–12 ay boyunca DES’lerin BMS’ler kadar iyi bir guvenlik profili oldugu gosterilmis. Her iki stent tipinin okluzyon mekanizmasi farkli: BMS’de neden neointimal hiperplazi; DES bu sureci inhibe etmekle beraber stentin ilac kaplamasi ortadan kalkinca tromboza egilimli oluyorlar, ayrica ilac tumuyle bittikten sonra gelistigi dusunulen endotelyal disfonksiyona da neden olabilmekteler.

Antiplatelet etkili ajanlar:
Asetil salisilik asit deriveleri
Aspirin
Diflunisal
Tienopiridinler
Klopidogrel
Tiklopidin
Glikoprotein IIb/IIIa inhibitorleri
Tirofiban
Absiksimab
Eptifibatid
Pirimidopirimidin derivatifleri
Dipiridamol

Koroner stentler ve antiplatelet tedavi

Koronere temas eden metal stent trombojenik etkili. Stent okluzyonuna bagli miyokard infarktusu insidansi %50, mortalitesi ise %20. Gunumuzde bu komplikasyonu engellemek icin aspirin ile kombibe bir tienopiridin kullanilmakta. Baslangicta tiklopidin+aspirin kullanilmisken bunun yerini cogu yerde daha iyi tolere edilen ve ciddi yan etkileri daha az olan klopidogrel almis durumda. Klopidogrel bir pro-drug; P450 isoenzim CYP3A4 ile aktif sekline metabolize olunca P2Y 12 adenosin difosfat (ADP) trombosit reseptorunu inhibe ediyor. Sonucta fibrinojenin trombosit glikoprotein IIb/IIIa reseptor kompleksine baglanmasi inhibe oluyor ve ADP stimulasyonuna bagli trombosit aggregasyonu engelleniyor. En sik kullanilan antitrombotik stratejide BMS implantasyonu oncesi 300–600 mg klopidogrel yukleme dozu veriliyor, sonra islemi takiben 4-6 hafta aspirin+ klopidogrel rejimine devam ediliyor. Daha sonra omur boyu dusuk doz aspirin veriliyor. Sorunsuz islemlerde ilk 30 gunde stent trombozu bu rejimle %1’in altinda.
DES daha uzun ikili tedavi gerektiriyor. Bu tip stentler neointimal hiperplaziyi onledigi gibi reendotelializasyonu da geciktirdiginden metalin dolasimla temas suresini uzatiyor. Antiplatelet tedavinin stent tam reendotelialize olana dek surdurulmesi gerekiyor; ancak su anda yeterli reendotelializasyonu gosterecek rutin bir test yok. Calismalar dogrultusunda ureticiler tedavinin sirolimus-salinimli stentlerde en az 3 ay, paclitaxel icerenlerde ise 6 ay devam ettirilmesini oneriyorlar. Ancak daha yeni calismalara gore bu sure en az 1 yil olmali, elbette antiplatelet tedavinin potansiyel problemleri de bu durumda unutulmamali!
Tedavinin erken kesilmesi tromboz gelisiminde en onemli faktor. Diger risk faktorleri ise bobrek yetersizligi, diabetes mellitus, dusuk kardiyak ejeksiyon fraksiyonu ve bifurkasyon lezyonlarini icine alan girisimler. Antiplatelet tedavinin yuksek riskli hastalarda bir yildan da uzun surdurulmesi tartisilmakta. Perioperatif donemde klopidogrelin kesilmesine bagli istenmeyen kardiyak olay gelisme riski bilinmemekte, ancak bu durum ozellikle yeni stent takilmislarda ve yakin donemde akute koroner sendrom gecirmis hastalarda mutlaka dikkate alinmalidir.

Non-kardiyak cerrahi oncesi koroner revaskularizasyon

SIGN 96 dokumanina gore kardiyak semptomlar anstabil degilse major veya orta riskli non-kardiyak cerrahi oncesi koroner arter by-pass graftlemesi (CABG) onerilmiyor, anstabil vakalarda da uzun donem prognoza gore endikasyon konuyor. Endikasyonu olan durumlarda balon anjioplasti ve stent uygulamasi, CABG ile ayni mortaliteyi tasimakla birlikte daha az invazif ve ekonomik. Tabii diabetik ve coklu damar hastaligi olanlarda CABG tercih edilecek yontem. CABG sonrasi, non-kardiyak cerrahi en az 30 gun ertelenmeli.
Stenti izleyen bir yil icinde non-kardiyak cerrahi sonrasi iskemik olay insidensinin yuksek oldugu bildirilmekte. Rehberler koroner stent sonrasi 4 hafta antiplatelet tedavi yapilabilmesi ve re-endotelializasyonun tamamlanabilmesi icin, non-kardiyak cerrahinin en az 2 hafta, ideal olarak ise 4-6 hafta ertelenmesini onermekteler. Ancak bu rehberler BMS’yi refere etmekte ve DES icin bir oneride bulunmamaktalar.

Perioperatif antiplatelet tedavi: kanama mi – tromboz mu?

Ikili tedavi kanama ve tromboz arasi dengeyi saglamali. Ancak perioperatif donem bu acidan bir acmaz. Intraoperatif hemostatik reaksiyona bagli major cerrahi sonrasi cogu hasta hiperkoagulabl bir donem yasamakta. Tromboelastografi bu donemin en az 7 gun surdugunu gostermekte. Pihti olusumu hizlanmakta, reaksiyon zamani (r-time) kisalmakta, pihti strength artmakta ve maksimum amplitutte (MA) postoperatif surekli bir artis olmakta. Cerrahinin bitiminden sonra 2 saat icindeki yukselmis MA(68 mm)’un infarktus de dahil trombotik postoperatif komplikasyonlar icin %80 sensitif, %62 spesifik bir prediktor oldugu gosterilmistir. Hiperkoagulabilite cerrahi stres cevap suresinden de uzun bir sure devam etmekte ve koagulasyonun ne zaman normale dondugu net bilinmemektedir. Bu donemdeki hiperkoagulabilite fibrinojen artisindan cok oncelikle trombosit aktivitesinden kaynaklaniyor gibi gorunmekte, ki bu durum standart koagulasyon monitorizasyonu ile belirlenememektedir. ADP’nin indukledigi trombosit aggregasyonunda cerrahi sonrasi 24-48 saatte ciddi bir artis olmakta; bu durumun flow sitometri profili ile iliksisi yok ve bu da trombositlerin ameliyat sonrasi aktive olmadigini gosteriyor. Fibrinojen artisi 48 satte ortaya cikiyor ve postoperatif 7. gunde bile devam ediyor. Plasminojen aktivator inhibitorü-1 duzeyinde cerrahinin bitiminde bir peak oluyor ve 24 saat sonra bile bu duzeyde devam ediyor. Trombin–antitrombin kompleksinde artis izlenmiyor, hatta intraoperatif donemde duzeyi dusuyor. Sonucta trombin olusumu azaliyor ve operasyon sonrasi fibrinoliz bozuluyor. Her ne kadar trombositler aktive olmasa da, aggregasyon calismalarinda gosterildigi gibi aktive olmaya egilimli hale geliyorlar ve postoperatif 7. gunde artmis bit trombosit sayisi ortaya cikiyor. Koruyucu antiplatelet tedavinin bu perioperatif hiperkoagulabl donemde kesilmesi, yeterli endotelializasyonun olmadigi stentlerde akut stent trombozu ile sonuclaniyor. Aksi durumda ise major kanama komplikasyonlari olabiliyor. Klopidogrel-aspirin kombinasyonu sinerjistik etki ile kanama zamanini uzatiyor. Kanamada artis ozellikle CABG gecirecek klopidogrel alan hastalarda bildirilmis. Ancak non-kardiyak cerrahi ile ilgili bilgi az; bir calisma transfuzyon gereksiniminde diger hastalara gore artis olmadigini , bir digeri ise kanamaya bagli major morbidite olmadigini bildirmis).

Antiplatelet ajanlarin trombosit fonksiyonuna etkisi

Tienopiridin ve aspirin sonrasi trombosit fonksiyonlarinda degisiklik hastaya gore degismekte. Klopidogrel’in metabolizmasi genetik degiskenlik gosteriyor (sitokrom P450 izoenzim); ilaca rezistans gorulebiliyor; enzim aktivitesi ne kadar fazla ise trombosit aggregasyonu o kadar azaliyor. CYP3A4 izoenzimi inhibe eden ilaclar (itraconazole, ketoconazole, clarithromycin, erythromycin, ritonavir ve greyfurt suyu) unutulmamali. Aspirine rezistans da bildirilmis; aspirinin COX-1’in irreversibl asetilasyonuna bagli trombositlerde tromboksan A2 yapimini azaltici etkisi bu durumda yetersiz kaliyor ve trombosit aktivas ve aggregasyonunu onleyici etkisi gorulmuyor. Tromboksan A2 olusumunu olcen veya tromboksan-bagimli trombosit fonksiyonunu degerlendiren testlerle bunu ortaya koymak mumkun. Aspirinin etkisizligi azalmis bioyararlanima, yetersiz doz veya emilim, artmis metabolizma, ilac etkilesimi, COX-1 veya tromboksan uretimine katilan diger genlerin polimorfizmi, asiri trombosit yapimi trombosit aktivasyonunda alternatif yollarin olmasi, trombosit disi tromboksan sentezinde up-regulasyon gibi nedenlere bagli olabiliyor. Yuksek uriner 11-dehidrotromboksan B2 duzeyleri aspirin rezistansini gosteriyor ve ciddi vaskuler problemler ortaya cikiyor. Bu iki ilaca rezistan hastalarda klinik etki icin daha yuksek dozlar gerekebiliyor.

Antiplatelet ajanlarin trombosit fonksiyonuna etkisinin monitorize edilmesi

Trombotik komplikasyonlari onlemek, kanamayi engellemek veya rejyonel anestezi oncesi ilaci kestikten sonra trombosit fonksiyonlarini gormek icin rutin ve basit bir teste gerek duyulmakta. Standart koagulasyon testleri, protrombin zamani (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamani (APTT) trombosit fonksiyonunu gosteremiyor. Kanama zamani trombosit fonksiyonunu ve ilaclarin etkisi gostermek icin uygun olmakla beraber Perioperatif kanama ile uyumlu degil. Ilaclarin plazma konsantrasyonu da farmakodinamik etkinliklerini tam ortaya koyamamakta. Bu nedenle cesitli testler uzerinde calisilmakta. ‘Optical light transmission platelet aggregometry’ altin standart olarak kabul edilmekte, ancak cok zaman aliyor. Diger dikkate deger asagidaki diger testlerin etkinligi degisken (testleri Ingilizce biraktim):

Tromboelastografi: Bu bir tam kan koagulasyon monitoru, trombosit aggregasyon bozukluklarini gosteriyor ama aspirine bagli adezyon ve endotelyal defektleri, klopidogrele bagli ADP reseptor blokajini saptayamiyor. Klopidogrel ile aggregometride trombosit inhibisyonu gosterilen hastalarda MA normal bulunuyor. Trombin olusumu olmaksizin reptilaz ve faktor XIIIa kullanarak pihti olusturan TEG’in yeni bir modifikasyonu bu problemi ortadan kaldirmakta. Ilaca bagli trombosit inhibisyonunun derecesini olcmek icin trombosit agonistleri (aspirin icin arasidonik asit, klopidogrel icin ADP) ekleniyor. Bu modifikasyonu aggregometri ile kiyaslayan bir calisma, metodun aspirinin aggregometride gorulen inhibitor etkisinin %90’ini, klopidogrelin ise %70’ini gosterdigini belirtmekte.

Plateletworks analyser: Tam kanda aggregasyonun yuzdesini olcuyor.

Ultegra rapid platelet-function assay: Aggregometriye benziyor.Tam kan kullanarak trombosit aggregasyonunun hizini ve boyutunu optik olarak olcuyor.

Platelet function analyser: Trombosit plaginin, kollajenle ve buna ek olarak ya epinefrin ya da ADP ile doyurulmus bir membrandaki acikligi kapatma suresini olcuyor. Aspirin epinefrin kapanma zamanini, klopidogrel ise ADP kapanma zamanini uzatiyor. Ancak klopidogrel icin sonuclari degisken.

Stentli hastalarda antiplatelet tedavinin perioperatif donemde idaresi ?

Elektif veya acil non-kardiyak cerrahi gecirecek hastalarda ilaclarin kesilmesi, yeniden ne zaman baslanacagi konusundaki bilgi birikimi cok az.

Elektif non-kardiyak cerrahi gecirecek hastalar

Stent trombozu ve perioperatif kanama riski hasta bazinda degerlendirilmelidir. Tutum hasta, kardiyolog, cerrah, hematolog ve anestezistin ortak kararina gore belirlenmelidir. Uygulama cesitli faktorlere bagli:
Cerrahi ve hemorajik riskin degerlendirilmesi:
Planlanan ameliyat ve anestezinin turu ve olasi komplikasyonlar neler?
Kanama riski nedir?
Baksa kisisel hemorajik risk faktorleri var mi?
Asiri kanamanin sonucleri neler?
Cerrahi ne kadar gerekli?
Cerrahinin aciliyeti ne- ertelenebilir mi?
Cerrahinin olasibaska alternatifleri var mi?

Hastanin trombotik riskinin degerlendirilmesi:
Stent ne zaman yerlestirilmis?
Stentin tipi ne?
Nereye ve kac stent yerlestirilmis?
Revaskularizasyon tamamlanmis mi?
Oncesinde stent trombozu oykusu var mi?
Hangi antipleteled tedavi uygulaniyor ve onerilen tedavi suresi nedir?
Hasta stent trombozu icin baksa riski faktorleri (diabet, renal bozukluk, dusuk ejeksiyon fraksiyonu) tasiyor mu?
Baksa trombotik risk faktoru var mi?

Stent trombozu riski en fazla yakin zamanda multipl DES takildiginda gorulmektedir. Trombozun sonuclari stentin proksimal LAD (left anterior descending) veya sol ana koronerde oldugu durumlarda, distal stentlere oranla daha ciddi olacaktir. Hemoraji riski cok onemlidir. Risk dusuk ise ikili antipletelet tedaviye devam etmek mumkundur. Fazla kanayacak hastalarda kanamanin sonucu ciddi olacagindan klopidrogel gibi bir ajanin kesilmesi gerekir. Tienopiridin kesilecek ise, klopidogrel 7 gun, tiklopidin 14 gun once kesilmelidir. Bu oneriler trombositlerin ortalama 10 gun olan yarilanma omrune ve ajanlarin farmakokinetigine dayanmaktadir.
Cerrahi de onayliyorsa mumkun oldugunca aspirin perioperatif donemde devam etmelidir, zira kesilmesi akut koroner sendrom ve stent trombozu icin risk faktorudur. Aspirinin ciddi kanama komplikasyonuna yol actigi operasyonlar sadece intrakraniyal cerrahi ve transuretral prostatektomidir.
Antitrombotik tedavinin alternatifi konusunda fikir birligi yoktur. Nonfraksiyone iv infuzyon halinde heparin veya sc dusuk molekul agirlikli heparin (LMWH) kullanimi tienopiridin kesildiginde onerilmekle beraber etkinligi kanitlanmamistir. Heparin icin hedef aPTT degeri ya da profilaktik veya terapotik LMWH dozu icin kesin bir oneri yoktur. Akut koroner sendromda tedavi dozu LMWH’in (gunde 2 kere sc enoxaparin 1 mg/ kg) erken donemde yarar sagladigi INTERACT serisinde gosterilmistir. Ancak heparin tedavisi stent trombozundan korumamakta ve antiplatelet etki gostermemektedir. Ayriva heparin reboundu (nonfraksiyone heparin infuzyonunun ani kesilmesi ile gorulen hiperkoagulasyon) dikkate alinmalidir.
Daha yeni bir uygulamada da klopidogrel major cerrahiden 5 gun once kesilmekte, 3 gun once hasta yatirilmakta ve bir tirofiban (glikoprotein IIb/IIIa inhibitor grubu bir antikoagulan) ile beraber heparin infuzyonuna baslanmaktadir. Infuzyon ameliyattan 6 saat once kesilmektedir. Postoperatif 1. gun klopidogrel 300 mg yukleme dozu ile yeniden baslanmakta ve rutin idame dozunda devam edilmektedir. Aspirine ise ara verilmemektedir.
Ikili antiplatelet tedavi alanlarda trombosit infuzyonu yapilip, fonksiyonlarinin kabul edilebilir sinirda oldugu test ile kanitlanmadan rejyonel anestezi yapilmasi onerilmemektedir. 2003 ASRA rehberi trombosit transfuzyonu yapilmaksizin, klopidogrelin en az 7 gun, tiklopidinin en az 14 gun once kesilmesini onermektedir. Epidural kateterin cekilme zamani ve ilacin tekrar alinma zamani iyi dusunulmelidir. Ilacin kateter icin geciktirilmesi stent trombozu riski yaratabilir. Aspirin ve NSAID’ler epidural veya spinal anestezide spinal hematom acisindan ek risk getirmemektedir.

Acil non-kardiyak cerrahi gecirecek hastalar

SIGN 96 dokumani ivedi veya acil non-kardiyak cerrahide mumkunse ikili antiplatelet tedavinin devamini onermektedir. Ancak kanama riski fazla ise tedavi kesilmeli ve olabildigince erken yeniden baslanmalidir. Elektif cerrahide anlatilan kanama ve tromboz riski degerlendirmesi bu vakalarda da gecerlidir.
Cerrahinin kanama riski yuksekse veya noroaksiyel blok gerekliyse onceden trombosit transfuzyonu gerekebilir. French Health Products Safety Agency 2003’de konuyu incelemis ve su onerileri yapmistir (99, 100):
Invazif islemlerde trombosit sayisini >50.000/mikrolitre yapana dek trombosit transfuzyonu verin.
Standart hemorajik riski olan cerrahi icin trombosit disfonksiyonu yoksa trombosit sayisini >50.000/mikrolitre yapana dek trombosit transfuzyonu verin.
Norosirurji, gozun arka segmentini icine alan oftalmik cerrahi icin trombosit sayisini >100.000/mikrolitre yapin.
Spinal anestezi icin trombosit sayisini >50.000/mikrolitre, epidural icin >80.000/mikrolitre yeterlidir.
Trombosit transfuzyonu ile klopidogrel tedavisi trombosit aggregasyonunu maksimum %40-60 inhibe edecektir. Normal sartlarda 1 unite trombosit konsantresi trombosit sayisini en az 5.000/mikrolitre yukseltecektir. Verilen trombositin kantitesini tayin icin modifiye TEG sonuclarindan yararlanilmasi uygun bir strateji olabilir.
Hemoraji riski dusuk, stent trombozu riski yuksek ise antiplatelet tedavinin devam ettirilmesi ve onceden trombosit transfuzyonu yapilmamasi uygun olabilir. Bu durumda cross icin kan alinmasi ve muhtemel trombosit transfuzyonu gereksinimi icin onceden laboratuar ile gorosolmesi onemlidir. Ciddi kanama riskli hastada potansiyel strateji profilaktik aprotinin veya rekombinan faktor VII kullanimini icermektedir. Aprotininin CABG operasyonunda MI riskini arttirdigi gosterilmemis olmakla birlikte non-kardiyak cerrahide stent trombozuna etkisi calisilmamistir. Ortopedik vakalarda antifibrinolitiklerin kan transfuzyonunu azaltmasi ile ilgili calismalar da kisitlidir. Kontrolsuz kanamada rekombinan faktor VII kullanimi tartismalidir; retrospektif veriler etkinligini gostermis olmakla beraber muhtemelen non-hemorajik nedenlerle mortaliteleri yuksektir. Antiplatelet tedavi alanlarda kanama nedeni genellikle trombosit disfonksiyonu oldugundan trombosit transfuzyonu yapilmasi daha mantiklidir.

Klopidogrelin ameliyat sonrasi yeniden baslanmasi

Tienopiridinler ameliyat sonrasi kullanimlari guvenli oldugunda olabildigince erken yeniden baslanmalidir. Zamanlamaya cerrah, anestezist ve kardiyolog beraber karar vermelidir. Ilac baslanmasi postoperatif kanama riski azalana, takilmis kateterler cikartilana gerekirse oncesinde trombosit transfuzyonu yapilana dek ertelenmelidir. Oral alamayan hastalarda alternatif antiplatelet stratejiler dusunulmelidir. Klopidogrel yeniden baslandiginda maksimum trombosit aggregasyonu 3-5 gun sonra olacaktir; kanama zamani bazal degerin 1.5-3 katina 3-7 gunde ulasacaktir. Baslangic yukleme dozu olarak onerilen 300 mg’dir, ancak kardiyologlar etki balsama suresini kisaltmak icin 600 mg dozunu giderek daha fazla uygulamaktadir. 600 mg ile antiaggregan etki 2 saatte gorulebilmekte, 300 mg ile ise 6 saat sonra baslamaktadir. Stent trombozunun erken ortaya ciktigi dusunuldugunde erken tedaviye baslamak mantikli gorunmektedir. Ama avantaj ve dezavantajlar dikkate alinmalidir. Yuksek riskliler ile TEG’de MA’u uzamis hastalarda klopidrogel yukleme dozu yararli olabilir.

Postoperatif monitorizasyon

Klopidogreli erken kesilmis stent tromboz riski yuksek hastalar surekli EKG monitor izlemi ve duzenli kardiyolog muayenesi imkani olan yogun bakim unitesinde izlenmelidir. Izleme suresinin optimumu bilinmemektedir. Stent trombozunun erken postoperatif donemde oldugu dusunulse de daha gec vakalar da bildirlimistir. Antiplatelet tedavi yeniden baslanip etkinligi test edilene dek yogun izlemin surdurulmesinde yarar vardir.

Perioperatif stent trombozundan suphelenildiginde onerilenler

Belirtiler nonspesifik olabilir, gogus agrisi, nefes darligi, hipotansiyon, aritmiler, kardiyak arrest gorulebilir. Stent trombozundan suphelenildiginde hemen onlemler alinmali ve kardiyolog ile temasa gecilmelidir. Tromboz durumunda hasta girisimsel kardiyoloji unitesine transfer edilmelidir. Acil anjiografiyi takiben oncelik tikali stentin ve hedef damarlarin acilmasidir. Agresif antikoagulan, antiplatelet ajan (heparin, klopidogrel, aspirin, GpIIb/IIIa inhibitorleri) gerekebilir. Ancak yeni gecirilmis operasyon bunlarin kullanimini kisitlayabilir. Eger bu tur bir tedavi sartsa daha kisa etkili kucuk molekullu GpIIb/IIIa inhibitorleri (eptifibatid veya tirofiban) monoklonal antikor inhibitoru absiksimaba tercih edilmelidir.

Sonuc

Stentli hastalarda anestezist, kardiyologun tromboz korkusu ile cerrahin kanama korkusu arasinda dengeyi kurmada vital rolu oynar. Stent sonrasi hastada 1 yil icinde non-kardiyak cerrahi gecirme geregi varsa kardiyologlar DES yerine BMS yerlestirmeyi tercih etmelidir (4). Yakin zamanda stent yerlestirilmis hastada klopidogrelin kesilmesi guvenli hale gelene dek elektif ameliyat ertelenmelidir. Su anda bu hastalarin perioperatif idaresi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadir.

Bobrek ve Kan Volumu Regulasyonu

Bobrek, plazma volumu ve eritrosit kutlesini kontrol ederek ve bu iki komponente dayanarak hematokriti (Hct) belirlemekte. Bobrek ici doku oksijen sinyaline gore bobrek indirekt olarak kan volumunu algılıyor ve eritropoietin (EP) uretiyor. EP uretimi anjiotensinII (anjII) tarafindan module ediliyor, dolayisi ile renin-anjiotensin sistemi EP uretimine kan volum regulasyonu feedback’inin efektor sinyali olarak katilmis oluyor. Yani bobrek yalnizca EP ureticisi degil ayni zamanda Hct belirleyicisi oluyor ki bu da bizim kan volumu regulasyonu hakkindaki bilgilerimize yeni bir boyut eklemekte.
Bobregin kan volumu ayarlamasinda oynadigi lider rolu inceleyen bir yazi Am J Med Sci 2007;334(1):65’de ‘The Role of the Kidney in Blood Volume Regulation: The Kidney as a Regulator of the Hematocrit’ basligi ile yayinlandi.

Dolasimdaki kan miktari, kardiyovaskuler sistemin etkinligini maksimumda tutacak sekilde ayarlanir. Hct ise, oksijen sunumunu kardiyovaskuler is veya kan akimi ile maksimumda tutacak sekilde ayarlanır. Bu iki parametre birbiri ile bagintili olsa da regulasyonlari farkli mekanizmalar ile olur.
Kan volumu ve Hct regulasyonunda 4 anahtar nokta rol oynar:
Kan volumunun plasma komponenti bir feedback sistemi ile ayarlanir: Vasküler dolgunluk ve kan basincini algilayan aferent sinyaller merkezi sinir sisteminde (MSS) islenir; olusan efferent sinyaller renal Na ve su atilimini duzenler.
Yeterli doku oksijenasyonunu garantileyen eritrosit kutlesinin regulasyonu gene bir feedback sistemi ile saglanir. Burada bobregin rolu EP uretimidir.
Bobregin ‘critmeter’ fonksiyonu plazma volumu ve eritrosit kutlesinin, Hct regulasyonu surecindeki koordinasyonunu ayrintilandirmaktadir.
AnjII’nin EP uretimine etkisi, kan volumu ve Hct regulasyonu eslesmesi ile tanimlanmistir.

I. Plasma Volumu Regulasyonu
Ekstraselluler sivi (ESS) volumu, afferent sensorler (volum ve basinc) ve efferent efektor mekanizmalardan olusan bir feedback halkasi sayesinde dar sinirlar icinde idame ettirilir. Sinyaller MSS’de islenerek efektor organlara Na ve su atilimi yoluyla vaskuler kapasitansin dengesini saglayacak optimal kan volumunu duzenleyecek efferent sinyaller gonderilir. Bu modelde kanin yalnizca plazma komponenti ile ilgili duzenleme soz konusudur.
Afferent yolda lokal, bolgeye ozel dusuk basinc (volum degisikligini algilar) ve yuksek basinc sensorleri vardir. Dusuk basinc sensorleri kardiyopulmoner (atriyal, ventrikuler ve pulmoner), renal ve hepatik reseptorleri icerir. Atriyal gerilim reseptorleri plasma volum artisina bagli atriyal duvar gerilimini algilar ve vagal afferent sinyalleri uyarir. Boylece ADH sekresyonu azalir, su emilimi azalarak su diurezi olusur. Atriyal gerilim reseptorleri ayrica kardiyomiyositik atriyal natriuretik peptit (ANP) sekresyonunu stimule eder; buna bagli renal Na atilimi artar, renin uretimi ve aldosteron sekresyonu azalip distal Na emilimi duser. Bu multipl effektor mekanizmalar ile plazma volum dengesi duzeltilir. Ventrikuler basinc reseptorleri ventrikuler basinc dususunu algilar ve vagal afferentleri stimule ederek renin sekresyonunun sempatik stimulasyonunu inhibe eder. Kucuk hava yollarinin bronsial venulleri (pulmoner sensorler) sol atriyal basinctaki hafif artisa ve pulmoner lenfatik obstruksiyona cok hassastir. Stimule olduklarinda refleks su diurezi ortaya cikar.
Bobrek afferent arteriollerindeki basinc reseptorleri basinc degisikliklerine hassastir. Miyojenik refleksin parcasi olarak afferent arterioldeki basinc artisi burada refleks vazokonstriksiyona, tam tersi ise vazodilatasyona yol acar. Jukstaglomeruler kompleks distal Na gecisine hassastir. Na miktari azalinca renin, anjII, aldosteron sekresyonu artar ve olusan efferent vazokonstriksiyon ile GFR ve distal Na reabsorbsiyonu artar (tubuloglomeruler feedback). Miyojenik refleks ve tubuloglomeruler feedback renal kan akiminin otoregulasyonunu saglar.
Hepatik dusuk basinc baroreseptorleri hepatik venoz sistemdeki basinc degisikliklerini algilar. Hepatik venoz konjesyon vb. nedenlerle basinc artarsa MSS’e sempatik afferent sinyaller gonderilir ve renal+kardiyopulmoner efferent aktivite artar. Sonucta renin-anjiotensin-aldosteron yukselir, tubuler Na ve su reabsorbsiyonu artisi ve kardiyak debide artis saglanir.
Arkus aorta ve sinus karotikustaki arteryel baroreseptorler de afferent sensorlerdir. Ortalama arter basinci (MAP) ve nabiz basinci degisikliklerini algilarlar. Ani MAP dususu normalde olan afferent vagal ve glossofaringeal afferent tetiklemeyi azaltir; medullaya giden inhibitor sinyaller azalinca, kalp ve bobrege giden efferent sempatik sinyallerin inhibisyonu ortadan kalkar. Sonucta perfuzyon basinci artar ve sivi dengesi duzeltilir.

II. Eritrosit kutlesinin regulasyonu
Dokuya oksijen sunumunu belirleyenler kan oksijen icerigi (oksijen saturasyonu ve Hb konsantrasyonu), kan akimi (kardiyak debi lokal vaskuler kan akimi) ve oksijenin Hb’den dissosiasyonudur (doku duzeyinde Hb’in O2’e afinitesi). Yeterli sunum, kan akimi veya oksijen icerigindeki (content) degisikliklerle saglanir. Akim degisikligi ise tum dokularda kardiyak debi veya rejyonel kan dagilimi ile ayarlanabilir. Eritrosit kutlesi renal EP uretimine baglidir. Doku hipoksisine cevap olarak korteksteki peritubuler fibroblastlar EP uretir; EP ile kemik iliginde eritrosit uretimi stimule olur. EP uretimi, oksijen sunumu ve renal dokunun oksijen gereksinimi tarafindan yonetilen bir feedback halkasi ile calisir. Hct dusunce plasma EP duzeyi ters logaritmik olarak artar.
Dokunun metabolik gereksinimi, dokuya gelen kan akiminin belirleyicisidir. Ama renal dokuda bu kuralin aksine kan akimi, GFR ve renal Na reabsorbsiyonuna olan etkileri nedeniyle indirekt olarak renal metabolik gereksinimi belirler. Ayrica renal kan akiminin otoregulasyonu nedeniyle, dıger dokulardan farkli olarak oksijen sunumunu duzenlemek icin olusacak kan akimi degisiklikleri de bobrekte kisitlidir. Bu nedenle bobrege oksijen sunumunda anahtar rolu ustlenen oksijen icerigidir. EP uretimi bobregin dusuk oksijen tansiyonuna (oksijen sunumu ile tuketimi arasindaki net fark) karsi effektor cevabidir; boylece eritrosit kutlesinin belirleyici olarak bobrek anahtar rol ustlenmektedir.

III. Hematokritin regulasyonu
Hct duzeyi ile oksijen sunumu iliskisi, dusuk Hct degerlerinde direkt iken, cok yuksek Hct degerlerinde viskozitenin kan akimina etkisi nedeniyle tersine doner.
Oksijen sunumunu maksimal arttiran Hct degerine denk dusen infleksiyon noktasi optimal Hct degerini verecektir. Boyle bir deger Hct’nin iyi regule edilen bir parametre oldugunu dusundurmektedir. Hct 2 kan komponentinin, yani plasma volumu ile eritrosit kutlesinin bileskesidir. Dolayisi ile regulasyon icin bunlarin algilanmasi ve bir effektor sinyal ile bu iki komponentin optimal Hct icin ayarlanmasi gereklidir. Bobrekte bu iki komponentteki degisikligin afferent sinyali ortak faktor olan doku oksijen tansiyonudur. Bazal oksijen gereksiniminin yani sira, renal plazma akimi (RPF), Na reabsorbsiyonu ve O2 tuketimi arasinda direkt lineer bir iliski vardir. Renal kan akimi (RBF) glomeruler filtrasyona yonlenir ve filtre edilen Na’un %99’u ATP kullanilarak reabsorbe olur. Dolayisi ile RPF bobrek oksijen kullaniminin belirleyicisidir. Bunun da otesinde filtrasyon fraksiyonu (GFR/RPF) oksijen gereksinimi/oksijen sunumu oranini belirlediginden, GFR oksijen gereksinimini belirleyecek ve RBF oksijen sunumunu etkileyecektir. EP uretimini belirleyen oksijen sunum-tuketim feedback halkasidir. Bobrekte sunum tuketim iliksisinin kan akimi ile ayarlanmasi, hem eritrosit miktarinin hem de plasma volumunun doku oksijen basincina bagli olmasi bu iki volumun koordinasyonunu mumkun kilmaktadir.
‘Critmeter’ hipotezi bobregin, doku oksijen basincinin metabolik sinyali araciligi ile relatif plazma ve eritrosit kutlesini algilamasi ve cevap vermesi olarak tanimlanmaktadir. EP uretimi bobrekte bilinmeyen bir oksijen sensorunun varligini gerektirse de, critmeter konsepti bu tur bir sensorun varligini one cikartmaktadir.
Bobrek kardiyak debinin %20’sini alir. Gelen O2’in %8-10’unu kullanir. Ancak ani bir akim artisi olursa vaskuler anatominin heterojen olmasi ve tubuler fonksiyon nedeniyle oksijen basinci korteksteki EP uretilen jukstaglomeruler bolgede daha dusuk hale gelir. Critmeter’in bu fizyolojik EP uretim bogeleri olan kortikal piramitlerin tepesinde oldugu dusunulmektedir. Anemi derinlestikce EP tum kortekste uretilebildigine gore, critmeter fonksiyonunun ancak fizyolojik sartlardaki uretim bolgeleriyle sinirli oldugu ongorulmektedir.

IV. Kan volumu ve Hct regulasyonunun birlestirilmesi
EP uretiminin modulasyonunda renin-anjiotensin sisteminin (RAS) rolu:
RAS plasma volumunun belirlenmesinde anahtar rolu ustlenir. Ayrica EP uretimini etkiler. AnjII vaskuler, glomeruler ve tubuler etkilidir ve bu yolla doku oksijen basincini degistirebilir. Afferent arteriolde olusturdugu vazokonstriksiyon ile filtrasyon fraksiyonunu arttirir. Dolayisi ile artan Na reabsorbsiyonu yolu ile O2 tuketimini arttirir. Ayrica vasa recta’da konstriksiyon yaparak meduller ve jukstaglomeruller kan akimini, dolayisi ile O2 sunumunu azaltir. Sonucta doku oksijen basinci duser. Critmeter bolgelerindeki esik deger asilarak EP uretimi gerceklesir. Normal insanlarda anjII’nin Hb duzeyinde degisiklik olmadan EP duzeyini arttirdigi gosterilmistir (Lo V, Lenga I, Donnelly S. J Am Soc Nephrol 2007; In Press.) Losartan ile etkisi bloke edildiginde ise anjII infuzyonunun EP degerini degistirmedigi gozlenmistir. Plasmaferez yapilan olgularda plazma volumunde %2 azalma, Hct’de %5 artis saptanmis, 24 saat sonra ise bazal degerlere gore Hct’de artis yerine EP duzeyinde %25 yukselme gorulmustur. Bu ters gibi gorunen sonucun nedeni volum azalmasina bagli RAS’in aktive olmasidir.
Hct’ini %30’un uzerinde tutabilen hemodiyaliz hastalarinda, distan eritropoietine gerek duyanlara oranla plazma renin aktivitesinin yuksek oldugu belirlenmistir. Hiporeninemik hipoaldosteronizmi olan Tip I diabetiklerde anemi saptanmistir. ACE inhibitoru alan diabetik hastalarin kontrole gore Hb duzeylerinin dusuk oldugu izlenmistir. Her iki grupta da EP duzeyinin dusuk oldugu saptanmistir.
Bu bulgular klasik EP-Hct anlayisimizi genisletmistir. Kanama durumunda RAS aktivasyonu ile su ve tuz retansiyonu ile es zamanli olarak eritrosit yapimi da uyarilacaktir. Oysa eski bilgilerle hemorajide ancak su ve tuz tutulumu ile Hct degeri dustukten sonra EP uretimi artiyor ve bundan sonra eritrosit yapimi stimule oluyor diye dusunmemiz gerekecekti.