Cumartesi, Eylül 29

Kritik Hastada Asit-Baz Bozukluklarına Alternatif Yaklaşım

Klinikte geleneksel olarak asit-baz bozukluklarının yorumu Sorensen’in ortaya koyduğu pH değerlendirmesi ve Henderson-Hasselbach’in (H-H) PCO2/bikarbonat modeli ile yapılmaktaydı. Ancak bazı hastalarda bu yöntem asit-baz bozukluğunun ağırlığını ve kompleks halini değerlendirmeye ve patofizyolojisini anlamaya yetmemekte. CEACCP 2007’de çıkan bir derleme geleneksel yaklaşımın yetersizliğini ve Stewart'ın ortaya koyduğu asit-baz dengesine alternatif bir fiziko-kimyasal yaklaşımı incelemekte.

Geleneksel yaklaşımın kısıtlı yönleri
Klasik yaklaşımda pH değeri H iyonlarına bağlıdır. Ama burada pH’a (hidrojen iyon konsantrasyonunun negatif logaritması) H+ değişikliği tamamen yansımamaktadır. H-H eşitliği CO2’in karbonik aside kimyasal hidrasyonunu tarif eder:

pH= pK + log[HCO3-] / çözünmüş CO2

Kan gazını değerlendirirken sadece [H+] ve PCO2’nin direkt ölçüldüğünü akılda tutmak gerekir; [HCO3-] ise H-H denkleminden hesaplanıp verilir. Bu denklemin neyi anlatıp neyi vermediğini düşünelim: Bu eşitlik artan ya da azalan aside bağlı problemlerin sınıflanmasına izin verir. PCO2 ve [HCO3-]’daki birbirleri ile iliskili olan degisimleri dikkatle incelendiginde, kronik ile akut respiratuvar sapmaları ve metabolik asidoz ile metabolik alkalozu ayıran bir karakteristik ayırt edilebilir.

Akut ve kronik asit-baz dengezi bozukluklarında PaCO2 ve [HCO3-]’daki değişiklikler:
Akut respiratuar asidoz HCO3- değişikliği = 0.2 x PaCO2 değişikliği
Kronik respiratuar asidoz HCO3- değişikliği = 0.5 x PaCO2 değişikliği
Akut respiratuar alkaloz HCO3- değişikliği = 0.2 x PaCO2 değişikliği
Kronik respiratuar alkaloz HCO3- değişikliği = 0.5 x PaCO2 değişikliği
Metabolik asidoz PaCO2 değişikliği = 1.3 x HCO3- değişikliği
Metabolik alkaloz PaCO2 değişikliği = 0.75 x HCO3- değişikliği

Buradaki kurallar göz önüne alınarak mikst bozukluklar saptanabilir. Ancak H-H eşitliği metabolik sapmanın şiddetini respiratuar komponentteki gibi gösterememektedir; ayrıca karbonik asit dışındaki asitler hakkında fikir vermemektedir.

Baz fazlası (Base excess, BE)
H-H eşitliğindeki metabolik komponenti ölçme eksikliğini gidermek için BE metodolojisi kullanılmıştır. Var olan hemoglobin (Hb) konsantrasyonunda ve PaCO2 5.33 kPa düzeyinde tutulduğunda, pH değerinin 7.40 olması için bir tam kan örneğine eklenmesi gereken asit veya baz miktarına BE denir.
Hb 15 g/dL olan oksijenlenmiş kanda, pH 7.4 ve PaCO2 5.33 kPa iken BE sıfırdır. Hb kandaki ana tampondur ve BE’i etkiler. Hb 5 g/dL (ekstrasellüler kompartımandaki ortalama Hb değerinin ampirik tahmini) değeri kullanıldığında in vitro ve in vivo BE değeri arasındaki farklılık azaltılabilir. Buna standart BE (SBE) denir; PCO2 değerinden bağımsızdır ve asit-baz bozukluğunun metabolik komponentini belirlemede kullanılabilir. Ancak BE, H-H eşitliği ile ilgili ikinci problemi, yani metabolik asit-baz bozukluğunun mekanizması hakkında fikir vermez.

Anyon açığı (anion gap, AG)
AG metabolik asit-baz bozukluğunun nedenini saptamamıza yardım etmek için ortaya konmuştur. Fizyolojik bir parametreden çok ölçümdeki bir artefakttır.
Elektriksel nötralite için katyon ve anyonlar dengeli olmalıdır:
ölçülmüş anyonlar + ölçülmemiş anyonlar = ölçülmüş katyonlar + ölçülmemiş katyonlar

Rutin ölçülen anyonlar Cl- ve HCO3-, katyonlar ise Na+ ve K+’dur. Serum proteinleri, fosfat, sulfat ve organik anyonlar (özellikle laktat ve keyoasitler) ölçülmeyen anyonlar, Ca++, Mg++, lityum ve immunglobulin G ise ölçülmeyen katyonları oluşturur.
AG esas olarak plasma proteinlerinin, ağırlıklı olarak albuminin negatif yüküne bağlıdır.

AG = (Na + K) – (Cl + HCO3)

Eskiden AG değerinin yukarıda verildiği haliyle 8-16 mmol/L arasında değiştiği kabul edilmekteydi. Yakın zamanda Cl’un daha kesin ölçülmesine bağlı olarak referans sınır 3-11 mmol/L düzeyine düşürülmüştür. Serum proteinlerinin AG değerine ciddi katkısı nedeniyle, hipoalbuminemide olduğundan daha düşük olarak saptanır. AG’nin doğruluğu, albumin için düzeltme yapılıp normal konsantrasyonun 40 g/L olduğu kabul edilerek sağlanabilir:

Albumini düzeltilmiş AG = AG + (0.25 x [40- ölçülen albumin g/L])

Bu formül AG’de ortalama 2.7 mmol/L kadar bir artış sağlar. Ortamda normal dışı olarak bulunan ölçülmemiş katyonların varlığında (örn. İmmünglobulin G ve hiperkalsemi) ve lityum verildikten sonra AG değeri düşebilir.

Alternatif yaklaşım
Bu kantitatif fiziko-kimyasal bakış açısını 1983’de Peter Stewart ortaya koymuştur. Günümüzde kritik hastaların asit-baz bozukluklarını açığa çıkartmak amacıyla ilgi görmektedir.

Temel prensipleri
Biyolojik sıvıların ortak 2 karakteristiği vardır: hepsi akuözdür (su içerikli veya suda çözünen) ve çoğu alkalidir (OH- iyonu H+ iyonundan fazladır).
Stewart’ın çalışması su bazlı solüsyonların bazı temel fiziko-kimyasal özelliklerine odaklanır:
1. Dissosiasyon: Solütün iyonik komponentinin ayrışması. Güçlü iyonlar solüsyonda tümüyle dissosiye olurlar, örneğin sodyumklorür solüsyonu. Diğer maddeler yalnızca kimsen ayrışırlar, örneğin solüsyondaki zayıf asitler hem anyonik dissosiye formda (A-) hem de ayrışmamış formda (HA) bulunurlar.
2. Elektronötralite: Akuöz bir solüsyonda herhangi bir kompartmandaki tüm pozitif yüklü iyonların toplamı negatif yüklü iyonların toplamına eşit olmalıdır. Saf su nötral bir solüsyondur, çünkü içerdiği H+ ve OH- konsantrasyonu eşittir. Bu iyonların konsantrasyonu temperatüre hassas bir dissosiasyon sabiti ile belirlenir.
3. Kütlenin korunması: Eklenmediği, çıkartılmadığı, üretilmediği veya ortadan kaldırılmadığı sürece bir maddenin miktarı sabittir.

Akuöz solüsyonlarda su dissosiasyon yolu ile bitmez bir H+ kaynağıdır; pH değişiklikleri H+’nun oluşum veya uzaklaştırılmasının sonucu değildir. Daha çok diğer bağımsız değişkenlere bağlıdır.
Stewart plazmada, vücut sıvılarının fiziko-kimyasal ortamına girince asit-baz durumunu belirleyen 3 adet matematiksel bağımsız bileşen tanımlamıştır. Bunlar:
1. Karbondioksit
2. Elektrolitler (güçlü iyonlar)
3. Zayıf asitler

CO2 parsiyel basıncı hücresel metabolizmanın CO2 üretimi (veya metabolik asitler tarafından HCO3’ün titrasyonu) ile alveoler ventilasyonla atılan CO2 arasındaki dengeye bağlıdır. Plazmada güçlü katyonlar (esas olarak Na+) güçlü anyonlardan (esas olarak Cl-) fazladır; ölçülen güçlü katyonların ve anyonların toplamı arasındaki fark güçlü iyon farkı (strong ion difference, SID) olarak adlandırılır.

SID = [Na + K + Ca + Mg] – [Cl + laktat]

Bikarbonatın güçlü bir iyon olmadığı dikkate alınmalıdır. SID’in su dissosiasyonuna, dolayısı ile H+ konsantrasyonuna güçlü bir elektrokimyasal etkisi vardır. Sağlıklı insanlarda SID 40-44 mmol/L’dir. Metabolik asidoz SID’de düşme ile oluşur. SID düştükçe (daha az pozitif olur) elektriksel nötraliteyi korumak için su daha fazla dissosiye olur. Serbest H+ iyonu arttığı için pH düşer. Buna karşılık metabolik alkaloz aşırı artmış SID’in sonucudur.
SID’i dengeleyen, yani elektriksel nötraliteyi koruyan negatif yükün kaynağı CO2 ve zayıf asitlerdir; çünkü:
SID – (CO2 + A-) = sıfır

Zayıf asitlerin çoğu protein (ağırlıklı olarak albumin) ve fosfatlardır. ATOT zayıf iyonların total konsantrasyonu (AH + A-) için kullanılan bir kavramdır. Hipoalbuminemi, plazmadan zayıf asitlerin kaybına eşdeğerdir ve hafif alkalinizan etkiye sahiptir; vücut buna SID’i azaltarak uyum sağlar.

Stewart’ın bağımsız değişkenlerinin asidik veya alkalinizan etkileri:
CO2 artışı asidite artar alkalinizan etki azalır
SID asidite azalır alkalinizan etki artar
Albumin asidite artar alkalinizan etki azalır
Fosfat asidite artar alkalinizan etki azalır

SID’i kontrol eden fizyolojik mekanizmalar
Güçlü katyon ve anyonların relatif konsantrasyonunu değiştiren primer organ böbrektir. Böreğin asiditeye müdahalesi klorid dengesi ile olur. Filtre edilen, absorbe edilmeyen her klorid iyonu SID’i arttırır. H+ ekskresyonu durumu etkilemez, zira su bu iyon için tükenmeyen bir kaynaktır. Ancak Cl- ile birlikte ekskrete edildiğinden amonyum (NH4-) sistemik asit-baz dengesi için önemlidir. Amonyum ve glutaminin hepatik üretimi asit-baz dengesini etkiler ve plazma pH’ına duyarlı mekanizmalarca yakından kontrol edilir; hepatik glutaminogenez asidozda stimüle olur. Glutamin böbrekte amonyum yapımı için kullanılır ve böylece klorid ekskrete edilir, dolayısı ile plazmayı alkalinize eden bir etki gösterir.
Gastrointestinal sistemin de SID’e önemli etkisi vardır. Midede plazmadan lümene pompalanır ve SID yükselir; yemeğin başlangıcında gastrik sekresyon yapımı tepe noktada iken alkalinizan etki görülür. Kusma veya aspire edilmek suretiyle gastrik sekresyonun kaybı (Cl- kaybı) metabolik alkaloza yol açar. Pankreas ise SID değeri yüksek, kloridi düşük sıvı salgılar. Büyük miktarda pankreatik sıvı kaybında (cerrahi drenaj) plazma SID’i düşeceğinden asidoz gelişir. İnce barsaklar kloridin çoğunu absorbe ettiğinden kalın barsaklarda SID yüksektir. Ciddi diyarede büyük miktarda katyon kaybedildiğinden plazma SID’i düşer ve asidoz olur.

Stewart eşitlikleri
Asit-baz dengesine yaklaşımını 6 adet bağımsız eşzamanlı denklem ile ortaya koymaktadır:
[H+] x [OH-] = K’w
[H+] x [A-] = Ka x HA
[HA] + [A-] = A
TOT
[H+] x [HCO3-] = Kc X PCO2
[H+] x [CO23-] = Kd x [HCO3-]
SID + [H+] - [HCO3-] - [CO23-] - [A-] - [OH-] = sıfır


Bunlar 3 temel prensibin 3 bağımsız değişken ile birleştirilmesidir. Bu eşitlikler tekrar modifiye edilerek Fencl-Stewart yaklaşımı olarak bilinen 5 eşitlik daha ortaya konmuştur. Sodyum ve kloridin ekstrasellüler SID’in temel bileşenleri ve albuminin ana ekstrasellüler zayıf asit olduğunu dikkate alarak Story ve ark. anormal SBE’in nedenlerini klinikte tanımaya yönelik daha basit bir yaklaşım ortaya koymuşlardır:
1. Kan gazındaki SBE
2. BE üzerine sodyum-klorid etkisi = Na – Cl -38
3. Albuminin etkisi = 0.25 x (42-albumin)
4. Ölçülmemiş iyonların etkisi = SBE – (Na-Cl etkisi) – (albumin etkisi)
Bu yaklaşımla örneğin peroperatif %0.9 NaCl 5-6 L verildikten sonra hastanin asidoza kayacağı kolayca ortaya konulmaktadır.

Sıvılara farklı gözle bakmak
İntravenöz sıvılar ekstrasellüler sıvılar ile bir dengeye gelmekte ve ekstrasellüler alanın SID ve ATOT değerini değiştirmektedir. Verilen sıvının CO2TOT’u bunu etkilememektedir. Başka bir deyişle sodyum bikarbonat preparatlarında metabolik asidozu çözen faktör HCO3- bulunması değil, solüsyondaki yüksek SID (%8.4 NaHCO3 için 100 mmol/L) değeri ve ATOT’un bulunmamasıdır.

Hangi sıvı ?
Yüksek miktarda serum fizyolojik kullanımı metabolik asidoz ile sonuçlanır
. Bu en iyi hipovolemik hastaların resüsitasyonunda dökümante edilmişse de, normovolemik hemodilüsyon ve kardiyopulmoner bypassın da benzeri etki potansiyeli vardır. Mekanizma bikarbonatın dilüsyonu değildir (çünkü bağımlı değişkendir ve kaybı asidoza yol açamaz). Verilen kloridin SID’i düşürmesi (bağımsız değişken) suyun dissosiasyonunu ve buna bağlı H+ mikatarını arttırdığından hiperkloremik metabolik asidoz gelişir. Serum fizyolojikte (%0.9 NaCl) Na ve Cl miktarı eşittir (154 mmol/L), SID sıfırdır. Büyük miktarda infüze edildiğinde total vücut kloridine (normalde ~ 100 mmol/L) etkisi Na’a (normalde ~ 135 mmol/L) oranla daha fazla olmaktadır. Bu etki hipotonik sıvıların (%5 dekstroz, dekstroz-salin) verilmesi ile görülen dilüsyonel asidoz ile karıştırılmamalıdır. Bu durumda hiponatremi sonucu SID düşecektir. Özellikle kritik hastalar stres cevaba bağlı artmış ADH nedeniyle bu tür değişikliklere karşı hassastır.
Hartman solüsyonu (ringer laktat) dengeli bir elektrolit solüsyonudur. SID’i (27) plazmadan düşük olmakla birlikte sıfır değildir. Albuminsiz sıvı transfüzyonuna bağlı ATOT dilüsyonel alkalozuna karşı koyacak kadar plazma SID’ini düşürür. Ağır karaciğer yetersizliği olmadığı sürece içerdiği 29 mmol/L laktat hızla metabolize edilir.
Su kaybına bağlı hipovolemide iyonların total konsantrasyonu değişmese de, sodyum yükselmesi kloridden fazla olacağı için SID artar. Kontraksiyon alkalozunun mekanizması budur. Bu hastalar serum fizyolojik veya bir başka sıvı verildiğinde sıfır SID ile cevap verirler. Bazı metabolik alkaloz tipleri hipokalemi ve total potasyum defisiti ile birliktedir. Bu durumda potasyumklorid verilmesi alkalozu düzeltebilir. Zira potasyum hücreye girer, güçlü anyon olan klorid ise ekstrasellüler alanda kalıp plazma SID’ini azaltır.
Kritik hastalarda sıvı resüsitasyonunda kolloidler sık kullanılır. Çok merkezli, randomize bir seride yoğun bakımda resüsite edilmiş hastalarda % 0.9 NaCl ile %4 albumin kullanımı kıyaslanmış (SAFE çalışması) ve 28 günlük sonuçlar açısından fark gösterilememiştir. Kullanımdaki kolloidlerin hepsi SID’i düşürerek (solüsyonlardaki SID değerleri %4 albuminde 12, haemaccel için 17, gelofusine için 34, pentastarc için ise sıfır) metabolik asidoza yol açma eğilimindedir. Ancak genellikle sıvı resüsitasyonunda daha az volüm gerektirdiklerinden bu etki hafiflemektedir.
Kan alınırken sitrat iyonları ve az miktarda fosfat içeren bir koruyucu (genellikle CPD-A) ile karıştırılır. İçerdiği Na katyonu 1 ünite kanın efektif SID değerine 40 mmol/L ekler. Büyük miktar kan transfüzyonu sonrasında sitrat metabolize olduktan sonra metabolik alkaloz görülmesinin nedeni budur. Ağır karaciğer yetersizliğinde ise sitrat birikeceğinden metabolik asidoz ve hipokalsemi ortaya çıkacaktır.

Güçlü iyon açığı (strong ion gap, SIG)
SIG laktat dışındaki ölçülmemiş anyon miktarını ifade eden bir kavramdır. Miktarı görünen SID (apparent SID, SIDa) ile efektif SID (SIDe) arasındaki fark ile belirlenebilir.

SIDa = (Na + K + Ca + Mg) – (Cl – laktat)
SIDe= CO2 + A-
[çünkü elektronötralite için SID – (CO2 + A-) = sıfır olmalıdır]
SIG = [SID] – [HCO3-] – [albumin-]

SIG normalde sıfırdır, yani karbondioksit ve zayıf asitlerin net negatif yükünü SID’in net pozitif yükü dengelemektedir.
SIG, AG ile aynı şey değildir. AG’nin tahmini değeri SIG + A- toplamı kadardır. Artmış SIG ile beraber metabolik asidoz diyabetik ketoasidozda oluşabilir; SIG plazma keton konsantrasyonu miktarını yansıtır. Metabolik asidozlu kritik hastalarda SIG’in natürü bilinmemektedir. Resüsitasyon öncesi SIG değeri travma hastalarında kan laktatı, pH veya travma ağırlık skorlarından daha iyi mortalite öngörüsü sağlamaktadır.

Klorid sodyum oranı
Cl: Na oranı (normali 0.75-0.79) asit baz bozukluklarında hiperkloreminin rolünü değerlendirmede basit bir kantitedir. Oran yüksekse asiditeyi arttıran etki görülür. Metabolik asidozu olan hastada oran yüksekse, asidozun nedeni hiperkloremidir. Oran normal ve metabolik asidoz varsa mikst asidoz söz konusudur, yani hiperkloremi ve artmış SIG vardır. Oran düşük ve metabolik asidoz varsa SIG artmış demektir. SID’deki iyonlar negatif yüklü olduğundan, katyonlar (K ve Na) sabit kalırsa diğer plazma iyonları (örn. Klorid albumin) elektronötraliteyi korumak için düşmelidir. Klinik olarak doku asitlerinin varlığında hem Cl:Na oranı hem de serum albumini düşecektir.
Metabolik alkalozda Cl:Na oranı genellikle düşüktür. Bu bikarbonat konsantrasyonundaki artıştan çok kloriddeki düşüşe bağlıdır. Örneğin furosemid böbrekten Na’dan çok Cl kaybettirir, sonuçta oran düşer, SID artar ve metabolik alkaloz olur.

Laktik asidoz ve hiperlaktatemi
Hipovolemik şok ve hipoperfüzyon kritik hastalarda laktik asidoza neden olabilir. Hipoperfüzyona bağlı laktat oluşumu SID’i düşürür ve proton yapımını arttırır. Bu ringer laktat solüsyonundaki laktattan farklıdır. RL verilince laktat metabolize olur ve geride Na kalıp SID’i arttırır. Laktik asidoz uzun yıllar survi öngörüsünde kullanılmıştır. Günümüzde gereksiz tedaviyi önlemek için laktik asideminin hiperlaktatemiden (normal pH ve yüksek laktat konsantrasyonu) ayrılması önemlidir. Hiperlaktatemi, ara metabolizmanın arttığı kritik hastalarda ya da renal replasman tedavisi sırasında verilmesi nedeniyle sık görülür ve mutlaka kötü sonuçlara götürmecek diye bir kural yoktur.

Cumartesi, Eylül 22

Antiplatelet Ajanlar ve Anestezi

Antiplatelet (antitrombosit, antiagregan) ajanlar aterosklerotik hastalıkların tedavisinde gittikçe artan bir öneme sahipler... Bu nedenle de anestezi için başvuran hastalarda giderek daha fazla sayıda artan antiplatelet kullanımına şahit oluyoruz. Peki bu ilaçların bizim için anlamı ne? Neler bilmeliyiz? İşte Dr Smart bu ay CEACCP’de yayınlanan yazısında bu konulara değiniyor.

Aspirin:

Aspirinin antiplatelet özelliği siklooksijenaz-1 (COX-1) enzimini bir trombosit yaşam süresi boyunca geri dönüşümsüz olarak inhibe etmesinden kaynaklanıyor. Trombosit dönüşümü günde %10 olarak hesaplandığına göre, aspirin bırakıldığında trombosit fonksiyonlarının normale dönmesi 7-10 gün sonra yeni trombositlerin eskilerin yerini almasıyla mümkün olur. COX-1 aynı zaman da güçlü bir vazokonstriktör ve agregan olan tromboxan A2 (TXA2) yapımında da rol oynamaktadır. Aspirin COX-1 üzerine etkisi COX-2’ye kıyasla 50-100 kat daha fazladır, bu nedenle anti-inflamatuar etkisi için çok daha yüksek dozda alınması gerekir. Aspirin hızlı emilir ve yarı ömrü 15-20 dakika arasındadır. Sağlıklı gönüllülerde tek doz 100 mg aspirin alındıktan 1 saat sonra tromboxan B2 (ki bu aslında TXA2 metabolizma ürünüdür) miktarında %98 azalmaya neden olmaktadır ve trombosit agregasyon bozuklukları 10 gün boyunca devam etmektedir. Uzun süreli tedavi içeren 287 randomize kontröllü çalışmanın meta-analizinde, yüksek riskli hastlarda aspirinin vasküler ölümü %15 ve ölümcül olmayan vasküler olayları (miyokard infarktüsü ya da inme) %30 oranında azalttığı gösterilmiştir.

Dipiridamol:

Dipiridamol hem antiplatelet hem de vazodilatatör özellikleri içeren bir primidoprimidin türevidir. Genelde serebrovasküler hastalıkların tedavisinde aspirin ile beraber kullanılmaktadır. Etkisini fosfodiesteraz inhibitörü olarak intrasellüler cAMP artışı ve trombosit, endotelyal hücreler ve eritrositler tarafından adenozinin geri alınımını inhibe ederek gerçekleştirir. Fosfodiesteraz üzerindeki etkileri nedeniyle cGMP düzeyini arttırır ve lokal nitrik oksit etkilerini potansiyalize eder. Atılımı temel olarak safra üzerindendir ve terminal yarı ömrü ortalama 10 saattir. Tek başına veya aspirin ile kullanılması ile Avrupa İnme Engellenmesi Çalışmasında (European Stroke Prevention Trial (ESPS) ) etkinliği kanıtlanmıştır.

Thienopridinler:

Bu grupta tiklopidin ve klopidogrel bulunmaktadır. Bunların her ikisi de platelet agregasyonunu, trombosit yüzeyinde bulunan 3 ADP reseptöründen biri olan P2Y12 ADP reseptörünü geri dönüşümsüz inhibe ederek , engellemektedir. Araşidonik asit metabolizması üzerinde doğrudan etkileri yoktur. Her ikisi de aktivasyonları için karaciğere ihtiyaç duyan ön ilaçlardır ve trombositopeniye yol açabilirler. Ama tiklopidinin aplastik anemi ve ağır nötropeni meydana getirme potansiyeli daha yüksek olduğu için klopidogrel seçilen ilaç haline gelmiştir. Klopidogrel oral olarak alındığında hızla emilir ve geniş şekilde metabolize edilir. Aktivasyonu için sitokrom P450 sistemi tarafından tiofen halkasının oksidasyonu şarttır. Aktif metabolitinin eliminasyon yarı ömrü 8 saattir ve ADP reseptörü üzerindeki sistein kalıntıları ile geri dönüşümsüz bir disülfit bağı meydana getirerek etkisini gösterir. Maksimum inhibisyon (%50-60) 400 mg’lık bir yükleme dozu ile gerçekleştirildikten sonra daha düşük bir dozla tedavi idame ettirilir. Aspirinde olduğu gibi aktif ilaç yokluğunda trombosit fonksiyonları trombosit infüzyonları ile veya yeni trombosit oluşumunun beklenmesi ile düzeltilebilir.

GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri:

GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri temel olarak akut koroner sendromların tedavisinde ve perkutan koroner girişimlerde kullanılmaktadır. İlk uyarıdan bağımsız olarak trombosit aktivasyonunun son ortak basamağını engelleyerek etki gösterirler. Abciximab insan-fare monoklonal antikorlarından oluşmaktadır. %50 reseptör tutulumu ile trombosit agregasyonu ciddi şekilde azaltılmakta, %80 reseptör tutulumu ile ise neredeyse tamamen ortadan kalkmaktadır. Kanama zamanı ise ancak reseptör tutulumu >%90 olduğunda uzamaktadır. Yükleme dozunun ardından 12 saat infüzyon yapılmaktadır ve etkiler ilacın reseptöre yüksek affinite ile bağlanmasına bağlı olarak kesildikten 48 saat sonra da devam etmektedir.

Ikili Tedavi:

Aspirin ve klopidogrel antiplatelet olarak sinerjistik etki göstermektedir ve ağır intraoperatif hemoraji ve beklenmedik postoperatif hematom meydana getirebilirler. Şu anda ST elevasyonsuz akut koroner sendromunda, yüksek derecede infarkt riski taşıyan kronik stabil angina lı hastaların tedavisinde ve koroner stentler sonrasında aspirin ve klopidpgrel ile ikili tedavi önerilmektedir. ST segment elevasyonu göstermeyen akut koroner sendromunda tedavi en az 9-12 ay sürdürülmeli, kronik stabil angina da bu tedavi hayat boyu önerilmektedir. Stentler ise biraz daha karışıktır. Balon anjioplasti ile kıyaslandığında metal stentler (bare metal coronary stents; BMS) tekrar tıkanma riskini azaltmaktadır. İlaçlı stentler (Drug-eluting stents; DES) bu ihtimali epitelizasyonu ve neointimal kalınlaşmayı engelledikleri için daha da azaltmaktadırlar. Ancak epitelizasyondaki bu gecikme tromboz riskini arttırmakta ve bu artış stent sonrası 15. aya kadar devam etmektedir. Şu andaki tavsiyeler, BMS’de 4 hafta, DES’de en az 6 ay boyunca ikili tedaviye ara vermemek yönündedir ancak bu konuda daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Giderek artan kanıtlar bu tedaviye 12 ay boyunca devam yönündedir ( Bkz. Güncel Anestezi Ağustos Makalesi).

Trombosit Fonksiyon Analizi:

Trombosit fonksiyon analizi ilaç etkinliğinin ölçülmesi için önemlidir ancak bu basit bir iş değildir ve yakın zamana kadar bu sadece bir kaç merkezde yapılabilir bir ölçümdü. Şu anda geliştirilmiş olan bir takım trombosit fonksiyon test cihazları ile bu yatak başında yapılabilir hale gelmektedir. İlk kabul edilen trombosit fonksiyon testi 1934’de Duke tarafından gerçekleştirilen kanama zamanı testiydi. Yaylı bir cihaz vasıtasıyla standart derinlik ve genişlikte bir kesi meydana getiriliyor ve tansiyon aleti manşonu 40 mmHg’ya kadar şişiriliyordu. Bir emici kağıt vasıtasıyla kanamanın durduğu zaman değerlendiriliyor ve kanama durana kadar geçen süre kaydediliyordu. Normal süre 2 ila 10 dakika arasındadır. Bu test invazif, yeterince hassas olmayan ve zaman alan bir testtir ancak doğal hemostazı kontrol etmesi ve pahalı teçhizat gerektirmemesi nedeniyle tercih edilebilir.
Trombosit aggrometresi ise altın standarttır ve hem tam kan veya trombositten zengin plazmanın bir takım değişik agonistlerle test edilmesi esasına dayanır. Tipik agonistler arasında araşidonik asit, trombin, ADP, adrenalin, kollajen ve ristosetin bulunmaktadır. Pek çok laboratuarda agonist 37 santigrad derecede trombositten zengin plazma içine bir küvete eklenmekte ve bu kuvet karıştırılmaktadır. Trombosit agregasyonu fotometrede ışık absorbsiyonunda bir artışa neden olmakta ve bu şekilde bir agregasyon eğrisi elde edilmektedir.
Agregometre halen sıklıkla kullanılan bir testtir ancak yapılması için eğitilmiş personel ihtiyacı, işlenmesi için örneğin bir laboratuara taşınması ve bunun ideal olarak örnek alındıktan sonraki 2 saat içinde gerçekleştirilme ihtiyacı kullanımını zorlaştırmaktadır. Hasta başında kullanılabilen bir alet olan PFA-100 bunun üstesinden gelmektedir. Bu alet kollajen-ADP ve kollajen-adrenalin ile kaplanmış zarlarda trombosit agregasyonunu ölçmektedir. Sitratlı tam kan, zardaki 147 mikrometrelik pencereden aspire edilmekte ve böylece yüksek akım şartları yerine getirilmektedir. Alet içinde bir trombosit tıkacı oluşmakta, ve bunun aldığı süre, kapanma süresi trombosit fonksiyonu göstergeleri olarak kullanılmaktadır. Bu test hızlı, kolaydır ve gerçekleştirilmesi için tek kullanımlık kartuşlarla çok küçük miktarda kana ihtiyaç duyar. Benzer hedeflerle geliştirilen monitörler arasında Cone ve platelet analizörü (yüksek akım hızında trombositlerin polistiren plakaya adhezyonunu ölçer), Ultega hızlı trombosit fonksiyon kiti (fibrinojen kaplı boncuklar ve trombosit aktivatörü kullanır) ve Plateletworks (ADP veya kollajen aktivasyonunu kullanır) sayılabilir. Tromboelastogram (TEG) ise tam kan örneklerinde gerçekleştirilen visko-elastik kan pıhtısı testidir ve pıhtılaşma kaskadı, trombosit fonksiyonu, trombosit- fibrin etkileşimi ve fibrinoliz hakkında bilgi verir. Her ne kadar tromboelastogram okumanın genişliği ile trombosit fonksiyonları açısından bilgi verse de fibrinin azaldığı durumlarda bu yanlış değerlendirmeye neden olabilir ve antiplatelet ajanlara bağlı bir disfonksiyonu direkt olarak ölçmeyebilir. Ancak TEG’deki son değişiklikler aspirin ve klopidogrelin etkilerinin ölçülebilmesini sağlamıştır. Trombositler araşidonik asit ve ADP içeren heparinli örneklerde (böylece trombin inhibe olmaktadır) aktivatör F ile karşılaşmakta ve böylelikle elde edilen okuma, ilk işlemsiz okuma ile karşılaştırılmaktadır. Bu şeklilde antiplatelet ajanların etkisi ölçülebilmektedir. Erken çalışmalar agregometre ile anlamlı bir ilişki göstermektedir.

Antiplatelet direnci:

Her ne kadar dipiridamol veya GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri için az miktarda veri olsa da, aspirin ve klopidogrel çalışmaları göstermiştir ki antiplatelet ilaçları kullanan bir grup hasta halen tekrarlayıcı olaylarla karşılaşmaktadır. Bu “direnç” veya “cevapsızlık” kavramının ortaya atılmasına neden olmuştur. Aspirin direnci mekanizmaları arasında ilacın emilmesindeki problemler, ilaç etkileşimleri (örneğin ibuprofen aspirinin etki gösterdiği bölgeyi bloke eder), trombosit glikoproteinlerini veya COX-1 geninin genetik polimorfizm, katekolamin artışına bağlı artmış trombosit agregasyonu, hiperglisemi ve hiperkolesterolemi sayılabilir.

Tüm bunlar anestezi için ne getirir?

Antiplatelet ilaçlar belirgin şekilde perioperatif dönemde önem kazanmaktadır ancak bu konuda klinik prtaiğimizi yönlendirecek evrensel kurallar yoktur. Eldeki yayınlar aspirin, klopidogrel veya ikisinin beraber kullanıldığı yayınlarla sınırlıdır. Acil operasyonlarda antiplatelet tedaviyi ortadan kaldırmanın tek yolu trombosit vermektir. Ancak kanda aktif veya aktif olmak üzere bekleyen ön ilaç varlığında bu çözümde işe yaramayabilir.

Aspirin:
Eğer düşük doz aspirin durdurulursa, hem istenen etkisinin ortadan kalkması hemde potansiyel “rebound” fenomeni nedeniyle kardiovasküler riski arttırmaktadır. Cerrahi olmayan koroner arter hastalarında aspirinin kesilmesi ölüm ve miyokard infarktüsü riskini 2 ila 4 kat arttırmaktadır. Yine perioperatif dönemde yaşanan akut koroner sendromların %10’unda olay yaşanmadan önce aspirinin kesildiği göze çarpmaktadır. Kardiak olmayan cerrahide aspirinin hem kanama komplikasyonlarının derecesini hem de ölüm riskini arttırmadığına dair giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, kardiak olmayan cerrahide kullanımının devamı önerilmektedir. Bu durumun istisnaları intrakranial cerrahi, prostatektomi ve kalça cerrahisidir. Her ne kadar aspirin genelde kalp cerrahisinden önce kesilse de bu durum merkezden merkeze değişmektedir. Ancak, koroner arter bypass cerrahisini takiben akut kanama durdurulduktan sonra aspirine erken başlamanın yararları gösterilmiştir. Şu ana kadar yapılan 3 büyük çalışma düşük doz aspirin altında spinal yada epidural blok ile artmış nöroaksiyel hematom riskini gösterememiştir, bu nedenle Amerikan Rejyonel Anestezi ve Ağrı Derneği düşük doz aspirini kesmeden nöroaksiyel blokları önermektedir ancak bu görüş Alman ve İspanyol eşdeğer toplulukları tarafından desteklenmemektedir.

Klopidogrel:
Her ne kadar yeterli klinik veri olmasa da, trombosit fonksiyonları üzerinde aspirine kıyasla daha etkili engellemeye neden olmaları ve buna bağlı intraoperatif kanama riski bu ajanların perioperatif dönemde devam edilmesini engellemektedir. Bazı merkezlerde operasyon öncesi klopidogrelden aspirine geçiş yapılmaktadır. Şu anda önerilen nöroaksiyel anestezi için klopidogrelin 7, tiklopidinin girişimden 14 gün önce kesilmesidir.

İkili Tedavi:
Aspirin ile klopidogrelin beraber kullanıldığı kardiak cerrahi vakalarında artmış kan kaybı, transfüzyon ve re- operasyon ihtiyacı gözlenmiştir. Nonkardiak cerrahi hastalarında ise bu risk %40 oranında belirtilmekte ve uygun hastalarda klopidogrelin cerrahiden 5-7 gün önce kesilmesi önerilmektedir. Ancak ikili tedavideki hastaların yüksek riskli hastalar olduğu akıldan çıkarılmamalı ve en azından aspirin ile tekli tedaviye devam edilmelidir.

Stentler:
Ne yazık ki stentli hastaların perioperatif dönemde nasıl tedavi edileceğine dair elimizde pek kanıta dayalı veri yoktur. Ancak antiplatelet ilaçların kesilmesinin bu hastalarda ölümcül olabileceği düşünülmektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir derlemede şunlar önerilmektedir:
Tüm hastalarda düşük molekül ağırlıklı heparin profilaksisi devam ettirilmelidir ancak bu tek başına yeterli değildir.
Stent koyma girişimini takip eden ilk 3 ay boyunca sadece hayat kurtarıcı cerrahiler yapılmalıdır.
Bu ilk zaman sonrası, antiplatelet ajanları kesmek akılcı olmayabilir ve en iyisi tedaviyi değiştirmeden devam etmektir. Ancak seçilmiş operasyonlarda aspirin-klopidogrel rejimi kısa bir süre için aspirin+ düşük molekül ağırlıklı heparin rejimi haline getirilebilir.
Tüm bu durumlarda geliştirilmekte olan trombosit fonksiyon analizörleri bize ilaç etkinliğini söyleyerek yol gösterici olabilir.

Çarşamba, Eylül 5

Anestezi ve Yoğun Bakımda Propofol İnfüzyon Sendromu

Propofol infuzyon sendromu (PRIS) yeni tanimlanmis bir sendrom degil. Patofizyolojisi uzerine Intensive Care Med 2003'de ayrintili bir yazi bulabilirsiniz. En cok cocuklarda olmak uzere degisik yas gruplarinda gorulmus. Kaybedilen vakalar bildirilmis. Kurtulan vakalarda uygulanmis tedavi uzerine cesitli yazilar var. Genelikle uzun sure sedasyon icin infuzyon uygulanan vakalarda bildirilmis olmasina ragmen, cok kisa sureli ancak yuksek doz verilmis propofol infuzyonu sonrasinda da gorulmus.
Current Opinion in Anesthesiology (2006)'de yayinlamis Fudickar'in bir makalesi bu konuya egilen bir derleme:
PRIS, propofol infuzyonu sirasinda gelisen tedaviye direncli akut bradikardi ve bunun asistoliye ilerlemesi olarak tanimlaniyor. PRIS kriterlerini tamamlamak icin bradikardiye ek olarak:
lipemik plazma,
yagli karaciger,
metabolik asidoz ( BE<-10 mmol/L), rabdomiyoliz ve miyoglobinuri
nin eslik etmesi gerekiyor.
Sendrom genelde kalp ve bobrek yetersizligi sonucu olumle sonlaniyor. Yazar, PRIS'nun tipik semptom ve bulgulari arasinda laktik asidoz, aritmi, hipotansiyon, renal, kardiak veya dolasim yetersizligini , oliguriyi, rabdomiyolizi, artmis serum CK, ure, hiperpotasemiyi, plazma lipidlerinde artisi, hepatomegali, ketonuri, artmis karaciger enzimlerini ve yesil yada kirmizi renkli idrari siralamis.
Sendrom su ana kadar 24 cocuk ve 14 eriskin vakada bildirilmis durumda.

Belirlenen risk faktorleri:
havayolu infeksiyonu,
agir kafa travmasi,
yuksek dozla uzun suren sedasyon (bunun icinde genelde bildirilen 48 saattten daha uzun sure ve 5 mg/kg/saat ten daha yuksek doz),
artmis katekolamin ve glukokortikoid serum seviyeleri
enerji ihtiyacinin yeterli karsilanamamasi
Makalede tartisilan noktalardan biri son derece yaygin kullanimasina ragmen, PRIS'nun sadece 38 olguda rapor edilmis olmasi (PRIS benzeri durumlar disinda). Belirlenen vakalarin azligi, bu vakalarda baska nedenlerle olumcul rabdomiyoliz ve kardiak yetersizlik gelisip gelismediginin sorgulanmasina neden oluyor. Bunun disinda, yakin zamanda epilepsi tedavisi icin tiopental alan ve PRIS'a benzer sekilde kalp yetmezligi, rabdomiyoliz, bobrek yetmezligi, metabolik asidoz ve karaciger yetmezligi ile kaybedilen bir baska hastanin olgu sunumu, aslinda bu sendromun sadece propofol icin ozgun olmadigini dusundurmekte.

Patofizyoloji: Patolojik bulgular arasindaki en onemli bulgusu olan iskelet ve kalp kasindaki sitoliz. Bunun olasi nedenleri (Her maddenin sonrasinda yazar bu mekanizmayi destekleyebilecek bulgulari siralamis):
* Solunum zincirinin bozulmasi: Propofol hayvan deneylerinde mitokondri ici solunum zincirinin bozulmasina neden oluyor. Bir anlamda PRIS mitokondrial sitopatilere ve edinilmis karnitin eksikligine benziyor ve aslinda ilk hasar yuksek enerji ihtiyaci olan hucrelerde (kalp ve kas hucreleri) gozleniyor.
* Yag metabolizmasinin bozulmasi ve serbest yag asitlerinin artisi: Serbest yag asitleri proaritmojen risk faktoru olarak belirtilmekte.Propofol beta oksidasyonu engelleyerek plazma serbest yag asitlerini arttirabilir. Lipemik plazmada propofolun etki ettigi bolgelere diffuzyonunu engelleyerek plazma propofol duzeyini arttirabilir. Dusuk karbonhidrat alimi (hatirlarsaniz risk faktoru), enerji ihtiyacinin karsilanmasi icin lipolizi arttirdigindan serbest yag asitlerini arttirabilir.
* Tetikleyici faktorler arasindaki etkilesim: Katekolaminlerin, hayvan modelinde, plasma propofol seviyelerini azalttigi (propofol klirensi artiyor) gozlenmekte. SIRS'da (sistemik inflamatuar yanit sendromu) da hiperdinamik dolasim nedeniyle propofol klirensi artabilir. Bu, yetersiz seviyelere ve klinikte artan dozlarda propofol kullanimina yol acabilir. Ayrica artmis katekolamin seviyeleri stres kardiomiyopatisine sebep olabilir.
PRIS birliktelik gosterdigi diger hastaliklar nedeniyle de agirlasabilir (ornegin yogun bakim miyopati ve polinoropatisi, steroid alimi, sepsis, septik kardiomiyopati) .
Ayrica propofolun cok iyi bilinen kardiovaskuler yan etkileri arasinda hipotansiyon, bradikardi, negatif inotropik etkileri de (molekuler duzeyde kardiyak beta-adrenoreseptor baglanmasini engellenmesi ve kalsiyum kanal protein fonksiyonunun engellenmesi, sempatik sistem aktivasyonunun inhibisyonu ve baroreseptor refleksin baskilanmasi) PRIS'daki kalp yetmezligine katkida bulunabilir.

Tedavi icin yazarin recetesi:
Propofol infuzyonunu hemen durdur,
Hemodinamik stabilizasyonu sagla,
Ne yazik ki bradikardi genelde katekolaminlere ve ekternal pacing e direncli,
Karbonhidrat ver ( 6-8 mg/kg/dakika).

ECMO kullanimi ve renal destegi dusun (Su ana kadar bu sendromdan kurtulan her iki hastada da ECMO (ekstrakorporeal membran oksijenasyonu) kullanilmis durumda).

Peki bunca bahisden sonra propofol kullanimindan kacinalim mi?
Yazar, su ana kadar propofolun ozellikle eriskinlerde total intravenoz anestezi amacli guvenli olarak kullanilabilecegini gosteren yayinlari siraliyor ve PRIS'nun son derece nadir oldugunu hatirlatiyor. Ancak akilda kalmasi gereken ozellikle pediatrik hastada 48 saati asan ve >4 mg/kg/saat dozunda propofol kullanimi ya da diger risk faktorlerinin varligi (dusuk karbonhidrat alimi, kafa travmasi) halinde, gerektiginde propofol dozlarinin arttirilmasi yerine ek sedasyon ajanlarin denenmesi. En onemlisi laktik asidozun gozden kacmamasi ve uyarici isaretler belirir belirmez propofolun erken sonlandirilmasi.